Finsenlaboratoriet og dets forskning

Finsenlaboratoriet er et kræftforskningslaboratorium under Rigshospitalet.

Laboratoriets formål er at udføre basal kræftforskning, samt at søge at få de eksperimentelt opnåede resultater overført til klinisk anvendelse. Finsenlaboratoriet har ca. 45 medarbejdere; heraf er de 14 aflønnet af Rigshospitalet.
Aflønning af de øvrige medarbejdere søges, ligesom en stor del af laboratoriets driftsmidler, gennem nationale og internationale offentlige og private fonde. Forskningsrådene, Grundforskningsfonden, Kræftens Bekæmpelse, Lundbeckfonden og EU's rammeprogrammer er blandt de store eksterne bidragydere.

Laboratoriet er beliggende i Københavns Biocenter sammen med nogle af de grupper på Københavns Universitet, som ligeledes forsker i kræft, molekylærbiologi og bioteknologi.

Biologisk baserede lægemidler mod kræft

Finsenlaboratoriets forskning er en del af en omfattende og langvarig international udforskning af kræftens biologi. Det vil sige de mekanismer, der på biokemisk og cellulært niveau ligger bag, at kræft opstår, vokser og spreder sig.

Målet er at anvende denne biologiske indsigt til at udvikle nye lægemidler, der kan hæmme kræftens vækst og spredning. Flere sådanne biologisk baserede lægemidler er de seneste år kommet i anvendelse i patientbehandlingen og har for flere kræftsygdommes vedkommende ført til klart forbedrede behandlingsresultater. På længere sigt må denne udvikling forventes at revolutionere kræftbehandlingen.

Kræftspredning og proteaser

På Finsenlaboratoriet har vi specialiseret os i at udforske kræftinvasion, det første led i spredningsprocessen, hvor kræften vokser ind i, nedbryder og erstatter det omgivende, normale væv. Nedbrydningen af det normale væv sker ved, at kræftcellerne ved hjælp af bestemte enzymer, proteaser, nedbryder den ekstracellulære matriks, som er et netværk af proteiner, der omgiver og støtter cellerne. Proteaserne er typisk organiseret i systemer af flere komponenter, der kan aktivere og regulere hinanden.

Finsenlaboratoriet har haft en hovedrolle i belysningen af det først opdagede matriksnedbrydende proteasesystem (plasminogen aktivator-systemet også kaldet PA-systemet), og i dag omfatter laboratoriets forskning både dette og en række andre vigtige systemer.

Centralt i PA-systemet er molekylet plasminogen, der findes ekstracellulært overalt i organismen. Det er i sig selv inaktivt, men kan aktiveres til et potent enzym, plasmin, der nedbryder de fleste matriksproteiner. Vi har i dag har en dybtgående indsigt i PA-systemet, der har vist sig at være en overordentlig kompleks kaskadereaktion.

Eksempler på Finsenlaboratoriets bidrag til dette er opdagelsen af, at der findes flere typer af plasminogen aktivatorer og at det er enzymet uPA, der er involveret i kræftinvasion. Vi har også bidraget med isolering og karakterisering af et molekyle, der hæmmer uPA, PAI-1, og af et molekyle, der binder uPA til celleoverflader, uPA receptoren uPAR samt kortlæggelse af disse molekylers struktur, interaktion og biologiske funktion. Specielt vigtigt er det, at vi for nyligt har opklaret krystalstrukturen af uPAR og nu på molekylært plan har et meget detaljeret kendskab til interaktionen mellem uPA og uPAR, der er et attraktivt angrebspunkt for hæmning af uPA-systemet.

Vi har ligeledes karakteriseret andre nye komponenter med betydning for disse processer, hvoriblandt kan nævnes det metastase-associerede membranprotein, C4.4.a, og collagenreceptoren uPARAP/Endo180. Endelig har vi indgående studeret mange af de nævnte komponenters interaktioner med hinanden og med andre proteaser, så som medlemmer af matriks metalloprotease (MMP) systemet.

De normale celler hjælper kræftcellerne i invasionsprocessen

Opklaringen af de molekylære mekanismer har nødvendiggjort fremstillingen af en række hjælpemidler, som for eksempel monoklonale antistoffer og gen-prober, der også kan anvendes til at kortlægge, hvor i vævene de forskellige komponenter er lokaliserede, og hvilke celler der producerer dem.

Det har givet overraskelser. Forskningen på Finsenlaboratoriet har nemlig vist, at en række vigtige komponenter i disse systemer ofte ikke bliver produceret af kræftcellerne selv, men af normale celler, såkaldte stromaceller, som også findes i kræftvæv. Funktionelt kan dette anskues sådan, at i stedet for selv at producere disse molekyler, rekrutterer kræftcellerne normale celler til at gøre det.

Det er altså ikke kræftcellerne alene, der invaderer, men en blandet cellepopulation. Også i denne sammenhæng har Finsenlaboratoriet bidraget til et paradigmeskift, der i dag er veletableret, men som har vigtige konsekvenser for forståelsen af basale processer i kræftbiologien og som åbner helt nye muligheder for såvel forebyggelse som behandling.

Hæmning af kræftspredningen

Et vigtigt led i Finsenlaboratoriets forskning er frembringelsen og anvendelsen af musestammer, der mangler bestemte gener (den såkaldte knock-out teknik).

Med denne teknik har vi vist, at mangel på flere af vores fokuskomponenter fører til forsinkelse af kræftvækst og spredning hos mus med eksperimentel brystkræft. Dette giver et solidt grundlag for igangværende forsøg på at nedsætte kræftspredning ved at hæmme de proteolytiske processer. Attraktive angrebspunkter, som vi for tiden arbejder på, er at hæmme bindingen af uPA til receptoren uPAR på celleoverfladen; at hæmme enzymaktiviteten af uPA og forskellige enzymer i MMP-familien samt at blokere collagenreceptoren uPARAP/Endo180.

Forsøgene med knock-out mus tyder imidlertid på, at blokering af en enkelt komponent ikke vil være nok til fuldstændigt at hæmme kræftspredningen. Forklaringen ser ud til at være, at de involverede nedbrydningsprocesser kan foregå gennem flere forskellige proteasesystemer. En effektiv hæmning af spredningen vil derfor kræve en kombination af stoffer, der har flere forskellige angrebspunkter.

En central del af Finsenlaboratoriets aktuelle forskning er derfor rettet mod at klarlægge hvilke kombinationer, der er de mest velegnede. Hertil anvendes såvel knock-out mus som monoklonale antistoffer, der hæmmer musenes proteaser og er fremstillet ved hjælp af knock-out mus.

Prognose og diagnostik

Finsenlaboratoriets udforskning af de biokemiske mekanismer bag kræftspredningen har ført til erkendelse af, at nogle af de involverede molekyler kan give vigtige oplysninger om kræftpatienters prognose - det vil sige deres chance for overlevelse uden tilbagefald efter kirurgisk fjernelse af kræftsvulsten. Dette gælder mængden af uPA, PAI-1 og uPAR i kræftvæv eller blod fra patienter med for eksempel brystkræft, tarmkræft eller lungekræft.

Vi har således fundet, at patienter med tarmkræft, der har lave mængder af uPAR i blodet, har en betydeligt større chance for at overleve end de, der har høje mængder af uPAR. Hos en gruppe af patienter med et relativt tidligt stadium at tyktarmskræft, viste det sig endog, at kun de patienter, der havde høje værdier af uPAR i blodet, havde en øget dødsrisiko, mens overlevelsen for patienter med lave værdier ikke var anderledes end for et udsnit af den danske normalbefolkning med samme sammensætning hvad angår alder og køn. Sådanne oplysninger er af stor værdi for at afgøre, om man vil tilråde, at der efter operationen tillige gives medicinsk kræftbehandling.